2026 年 2 月 10 日，Isomorphic Labs 发布了一份 27 页的技术报告，正式公开了它的 Isomorphic Labs Drug Design Engine（IsoDDE）。哥伦比亚大学计算生物学家 Mohammed AlQuraishi 的评价很直接——“一次重大进展，相当于 AlphaFold 4 的量级。“在蛋白质-配体结构预测最困难的泛化基准上，IsoDDE 的准确率达到 50%，而 AlphaFold 3 只有 23.3%。不止翻倍，是在 AlphaFold 已经很难的那部分问题上翻倍。
从 AlphaFold 到 IsoDDE：中间缺了什么
Isomorphic Labs 是 Alphabet 旗下的 AI 药物发现公司，由 DeepMind 创始人 Demis Hassabis 于 2021 年创立。它的技术根基来自 DeepMind 的 AlphaFold 系列——特别是 2024 年与 Google DeepMind 联合发布的 AlphaFold 3，将蛋白质结构预测推到了一个新高度。AlphaFold 3 的蛋白质数据库已被全球 190 多个国家的超过 300 万研究人员使用。
但 AlphaFold 3 在药物发现场景中有一个明确短板：泛化能力。它能很好地预测与训练数据相似的蛋白质-配体结构，可一旦遇到训练集中没有出现过的新颖化学空间——恰恰是难治疾病靶点密集分布的区域——精度就明显下降。2024 年 CASP16（蛋白质结构预测关键评估）的初步结果也印证了这一点：基于 AlphaFold 3 的模型在蛋白质-配体相互作用的预测上，并没有显著优于更早的方法。
AlphaFold 3 做的是”结构预测”，而药物发现需要的是一套连贯的能力链：从结构预测到分子对接、从结合亲和力估算到结合口袋发现，每一步都不能掉链子。IsoDDE 试图把这个链串起来，做成一个统一的引擎。
四个维度上的量化提升
Isomorphic Labs 在技术报告中展示了 IsoDDE 在四个方向上的能力。每个方向都有基准测试结果支撑。
全新系统的结构预测。 IsoDDE 在 Runs N’ Poses 基准（Škrinjar et al. 2025）上做了测试——这个基准专门设计用来评估模型对新颖结合口袋和配体的泛化能力。在最困难的泛化类别（训练集相似度仅 0-20%）中，IsoDDE 的准确率是 AlphaFold 3 的两倍多。技术报告还展示了几个具体案例：IsoDDE 能正确建模诱导契合（蛋白质在配体结合时发生构象变化）和隐性口袋（cryptic pocket，无配体时处于闭合状态）的打开过程——这两种机制对药物设计很关键，且均属于训练集覆盖极少的”分布外”事件。
抗体-抗原复合物建模。 小分子药物只是拼图的一部分。随着治疗模态向复杂生物制剂（如抗体药物）扩展，准确建模抗体-抗原界面成为越来越关键的需求。IsoDDE 在这个领域表现出色：在一个包含 334 个低同源性结构的测试集上，高保真度区间（DockQ > 0.8）的成功率是 AlphaFold 3 的 2.3 倍，是 Boltz-2 的 19.8 倍。值得一提的是，IsoDDE 在 CDR-H3 环（抗体可变区中最难预测的部分）上表现出显著优势——这直接关系到从头抗体设计（de novo antibody design）的可行性。
结合亲和力预测的新基准。 知道三维结构只是第一步，药物优化需要知道分子与靶标的结合有多强。传统方法要么受限于训练数据覆盖的化学空间，要么计算成本极高（如基于物理的自由能微扰 FEP+ 方法）。近年来涌现的深度学习方法提高了速度，但精度始终落后于物理方法。IsoDDE 在三个公开基准（FEP+ 4、OpenFE 和 CASP16 盲测结合亲和力任务）上超越了所有深度学习方法。更值得关注的是：IsoDDE 在这些基准上超过了 FEP+ 等物理方法的性能——FEP+ 需要实验晶体结构作为输入，而 IsoDDE 不需要。这意味着在药物设计流程中，团队可以在数秒内对大量候选分子进行排序和优化，而不必等待实验结构解析。
扩展可成药蛋白质组。 IsoDDE 展现了一个更令人印象深刻的能力：仅凭氨基酸序列，在没有任何已知配体信息的条件下，识别蛋白质上新颖的、可结合药物的口袋。这种”盲测”口袋发现的能力，其性能接近实验中的片段浸泡（fragment soaking）技术——后者是湿实验方法，需要大量时间、成本和实验资源的投入，而 IsoDDE 在计算机上几秒钟就能完成。
最直观的案例是 cereblon 蛋白。Cereblon 是 CRL4 E3 连接酶复合物的底物受体，在标记受损或错误折叠蛋白质进行蛋白酶体降解中扮演关键角色。过去 15 年里，学术界的主流认知是 cereblon 只有一个可成药的位点：经典的沙利度胺（thalidomide）结合口袋。但 2026 年 Dippon 等人的实验研究发现了一个全新的结合位点——既是别构位点（远离传统结合位点），又是隐性口袋（无配体时不显露）。
IsoDDE 仅以 cereblon 的氨基酸序列作为输入，不指定配体身份，就能同时预测出已知口袋和新发现的隐性位点。在指定配体后，IsoDDE 还能将它们正确地”折叠”到各自的口袋中，取向完全正确。
闭源引擎与商业逻辑
与 AlphaFold 1/2/3 不同，IsoDDE 是完全闭源的。没有代码、没有权重、没有 API、没有经过同行评议的正式论文。Nature 在报道中指出，这份技术报告”几乎没有透露如何达到类似结果的洞见”。AlQuraishi 对 Nature 的表态也耐人寻味：“问题在于，我们对细节一无所知。”
这种封闭策略的背后是一条清晰的商业路径。Isomorphic Labs 已经与礼来（Eli Lilly，里程碑付款最高 17 亿美元）、诺华（Novartis，里程碑付款最高 12 亿美元）和强生（Johnson & Johnson）建立了合作关系。仅礼来和诺华两家合同的总潜在价值就接近 30 亿美元（不含销售分成）。2025 年 4 月，公司完成 6 亿美元的外部融资（由 Thrive Capital 领投）；2026 年 5 月，又完成了 21 亿美元的 B 轮融资——这是 AI 药物发现历史上最大的一笔私募融资。Alphabet、GV、MGX、淡马锡、CapitalG 和英国主权 AI 基金均参与其中。公司预计在 2026 年底前将首个 AI 设计的候选药物推进到 I 期临床试验。
将最核心的技术能力作为护城河，是一个经过计算的商业决策。AlphaFold 系列通过开源和免费数据库释放了巨大的科学价值——这是 AlQuraishi 所说的”AlphaFold 4 的量级”的真实分量——但药物发现最终要解决的是能否把一个分子送进临床，而非论文引用量。
这意味着什么
IsoDDE 的技术报告至少在两个层面上提供了信号。
第一，AI 在药物设计中的角色正在从辅助工具向核心引擎迁移。AlphaFold 3 解决的是”结构长什么样”，IsoDDE 试图回答的是”能不能成药”——包括亲和力够不够强、有没有可用的结合位点、抗体能不能精准对接。这些不是象牙塔里的问题，是每一条药物发现管线每天在回答的问题。
第二，闭源趋势正在重塑 AI 药物发现的竞争格局。2026 年同步发生的事件——Insilico Medicine 与 Liquid AI 合作推出 2.6B 参数的 LFM2 模型、礼来与 NVIDIA 在南旧金山建立 10 亿美元的联合创新实验室、GSK 以 5000 万美元授权 Noetik 的癌症基础模型——都在指向同一个方向：顶级 AI 药物发现能力正在加速流向大型制药公司和资金充裕的 AI 原生企业。公开学术界的跟进窗口在收窄。
宣称超越 AlphaFold 的系统此前已有不少，但 IsoDDE 是目前数据最扎实、商业落地最清晰的一个。这份报告之后，真正的检验在临床——能否把一个从头设计的分子送进人体并显示出疗效。在那之前，这份报告告诉行业的是：计算机里的药物设计引擎，已经可以跑出比湿实验更快的迭代速度了。
本文的素材来自公开信息和社区讨论。如果你对这个话题有更深入的一手经验，欢迎指出文中的不足。
参考链接：
- Isomorphic Labs 官方博客：The Isomorphic Labs Drug Design Engine unlocks a new frontier beyond AlphaFold
- Isomorphic Labs 技术报告：Accurate Predictions of Novel Biomolecular Interactions with IsoDDE
- Nature 对 IsoDDE 的报道
- Wikipedia：Isomorphic Labs
