一针管里装的，是患者自己的肿瘤基因突变
2026年8月19日，默沙东（Merck）与Moderna联合宣布，个性化mRNA癌症疫苗intismeran autogene（V940/mRNA-4157）与PD-1抑制剂KEYTRUDA（帕博利珠单抗）联用的III期临床试验达到主要终点。针管里抽出的液体直接对应着患者肿瘤测序得出的基因突变序列。这是医学史上首个在III期随机对照试验中证明有效的个体化新抗原疗法（INT），标志着癌症治疗正式跨入基因定制时代。
过去几十年里，肿瘤疫苗领域经历了一轮又一轮的失败，核心症结在于传统方案试图寻找所有患者共有的通用肿瘤抗原。但肿瘤细胞高度异质，通用靶点极易诱发免疫耐受或脱靶逃逸，导致疫苗临床有效率长期低迷。Moderna与默沙东的成功证明，彻底放弃通用抗原幻想、直接针对个体专属突变进行免疫训练，才是打通治疗性癌症疫苗的正确路径。
从测序到抗原：34个突变位点的定制化通缉令
这种被称为个体化新抗原疗法的核心逻辑，是将疫苗打造成一张带精准特征的肿瘤「通缉令」。医生首先切除患者的肿瘤组织，提取DNA与RNA进行高深度测序，并将肿瘤基因组与正常细胞基因组进行比对。算法从中筛选出最多34个表达丰度高、免疫原性强的突变位点（新抗原），再由自动化合成仪拼接出一段编码这些突变片段的mRNA。
合成好的mRNA被包裹在脂质纳米颗粒（LNP，Lipid Nanoparticles）中，通过肌肉注射送入人体。进入体内后，树突状细胞等抗原呈递细胞摄取LNP并翻译出突变蛋白片段，展示在细胞表面。细胞毒性CD8+ T细胞以此为模板完成识别训练，在全周身巡逻并精确消灭带有相同突变标记的隐匿癌细胞。
这套生产流程继承了Moderna在新冠疫苗研发中成熟的mRNA-LNP交付平台。两者的底层制造架构完全一致，区别在于新冠疫苗生产的是固定的刺突蛋白编码，而癌症疫苗生产的是因人而异的复杂多表位序列。从肿瘤切除测序到终末成品注射，单支定制疫苗的制造窗口约8周，工业化合成管线让这条流水线成为可重复的工程现实。
1137人全球试验：黑色素瘤III期辅助治疗首次告捷
本次公布的III期INTerpath-001试验（NCT05933577）采用了严苛的随机双盲设计，共纳入1137名已完全手术切除的IIB至IV期高危皮肤黑色素瘤患者。试验组接受intismeran（每3周1次，共9次）联合KEYTRUDA（400mg每6周1次，最长1年）治疗，对照组则接受标准的KEYTRUDA单药治疗。预设的中期分析显示，联合治疗组达到了主要终点无复发生存期（RFS，Recurrence-Free Survival）与关键次要终点无远处转移生存期（DMFS，Distant Metastasis-Free Survival）。
即便KEYTRUDA已是黑色素瘤辅助治疗的标准方案，联合给药依然取得了显著的额外获益。此前IIb期KEYNOTE-942试验的5年随访数据显示，联合组相比单药组将复发或死亡风险降低了49%（HR=0.51），远处转移或死亡风险同样降低了59%（HR=0.411）。在单药免疫检查点抑制剂遭遇疗效瓶颈时，新抗原疫苗提供的精准免疫靶向成功破开了辅助治疗的获益天花板。
悉尼大学Melanoma Institute Australia医学主任Georgina Long教授指出，这一结果展现了建立新辅助治疗范式的潜力。默沙东与Moderna在2018年即达成平分利润的联合开发协议，目前INTerpath项目已扩展至包括非小细胞肺癌、膀胱癌和肾细胞癌在内的9项II/III期临床研究。试验中的安全性表现与前期数据一致，未观察到叠加毒性引发的新安全信号。
早期证据来自胰腺癌：响应者中位无复发生存期未达到
在intismeran拿下黑色素瘤之前，mRNA个性化疫苗最震撼的生物学概念验证来自于针对「癌王」胰腺导管腺癌（PDAC，Pancreatic Ductal Adenocarcinoma）的探索。需要区分的是，该领域另一项标志性研究采用的是BioNTech与Genentech合作开发的autogene cevumeran（BNT122）。胰腺癌以免疫冷肿瘤、极易术后复发著称，五年生存率仅约13%（约88%的患者五年内死亡），传统化疗辅助治疗收益微弱。
2023年发表于《Nature》的I期临床试验展示了极具冲击力的随访数据。16名完成手术、PD-L1抑制剂（atezolizumab）、疫苗及mFOLFIRINOX化疗的胰腺癌患者中，有8人（一半）成功产生了疫苗诱导的特异性T细胞响应。18个月随访时，响应者组的中位无复发生存期未达到，而无响应者组中位RFS仅为13.4个月（HR=0.08，P=0.003）。
图：mRNA 疫苗响应者与无响应者的无复发生存曲线（HR=0.08，P=0.003）。来源：Nature 618, 144–150 (2023)
《Nature》在2025年发表的3.2年随访更新证实，疫苗诱导的CD8+ T细胞克隆能够在人体内长期存活：8名响应者中仅2人复发，而未响应的8人中有7人在约1年内复发。2026年4月AACR会议上公布的近6年追踪则展示了更硬核的总生存数据——8名响应者中7人（87.5%）在术后4到6年仍然存活，而未响应的8人中只有2人（25%）存活，中位生存期3.4年。这一分化极大的生存曲线表明，即便是在高度抑制的冷肿瘤微环境中，特异性T细胞克隆一旦被成功激活，就能构建起持久的抑癌屏障。
图：胰腺癌个体化 mRNA 疫苗临床试验流程与免疫原性分析。来源：Nature 618, 144–150 (2023)
从拓荒到临床交付：个体化疫苗面前的工程考验
尽管III期期中分析传来捷报，但科学界对现有数据依然保持着理性的克制。牛津大学癌症免疫学专家Lennard Lee提醒，本次默沙东与Moderna尚未公布具体的效应量数值、亚组分析细节以及总生存期（OS，Overall Survival）成熟数据。这些尚未揭晓的数据将直接决定疫苗在临床实践中的确切获益人群与用药优先级。
除去临床数据本身，个体化治疗模式带来的工程与供应链挑战同样前所未有。与工厂批量生产、随取随用的传统生物药不同，个体化疫苗需要为每名患者单独完成基因测序、生物信息学分析、单批次mRNA合成及质检。从手术切除到疫苗交付的制造窗口约8周，如何压缩制备周期以防止高危患者在等待期间病情进展，将是药企面临的核心工程考验。
Moderna CEO Stéphane Bancel表示，多年来为每个患者定制mRNA治疗的愿景如今终于落到实处。intismeran在III期试验中的阳性结果表明，mRNA技术具备重构肿瘤学治疗标准框架的实力。当针对34个突变的基因通缉令能够在约8周内完成合成并注射入体，癌症治疗的竞争维度已经转向了工业化交付效率的比拼。
参考链接：
- Merck 与 Moderna 联合新闻稿（2026-08-19）
- Nature 2023 胰腺癌个体化 mRNA 疫苗论文
- Nature 2025 胰腺癌疫苗 3.2 年随访报告
- AACR 2026 胰腺癌疫苗 6 年追踪结果
- C&EN 报道：mRNA 癌症疫苗首个 III 期试验阳性
