身体并非用坏的旧机器
很多人在三十岁或四十岁之后的某个瞬间，会突然感觉体力下滑或精力不如从前。爬几层楼梯开始喘气，体检单上多出几项指标异常，人们习惯将这些变化归咎于体能消耗和器官磨损。大家普遍接受了身体就像旧汽车的说法，认为零部件用久了自然会发生故障与老化。
最新发表在《Science》期刊上的研究给出了全新的解释。洛克菲勒大学单细胞基因组学（single-cell genomics，一种在单个细胞层面读取所有基因表达状态的技术）与群体动态实验室主任曹俊越团队指出，身体衰老是在按部就班地执行一套预设好的代码，生命的终点与衰退由体内一套有序运行的分子程序所主导。
从河北高中生到2100万个细胞的探秘
曹俊越探索衰老奥秘的念头早在高中时期就已经萌发。当时他在河北目睹祖父母身体日渐衰弱并最终离世，心里埋下了研究衰老机制的种子。他考入北京大学后持续深造，逐步走上了单细胞基因组学的前沿研究之路。
为了解开衰老程序的运作机制，团队展开了一项庞大的实验。研究人员追踪了近 50 只不同月龄的小鼠，覆盖 14 个主要器官与 5 个生命阶段。这 5 个阶段从小鼠 3 个月龄延伸至 23 个月龄，分别对应人类从 20 岁青春期、30 岁壮年、50 岁中年直到 60 岁与 75 岁的高龄期。
研究团队对 2100 万个细胞进行了单细胞测序，精确测定了每个细胞中 20000 个基因表达（gene expression，基因被激活并指导合成蛋白质的生产过程）的活性。2100 万个细胞的数据规模极其庞大，相当于把一座超级大都市里每一个居民的详细工作记录全部盘查了一遍。研究人员从中识别出 536 个主要细胞类型以及 1828 个亚型（subtype，同一类细胞内部功能更精细的分工角色）。
图：洛克菲勒大学单细胞基因组学与群体动态实验室主任曹俊越。来源：Quanta Magazine / Karen Dias
衰老的四重奏与突然跃变
研究数据展示了一个出乎意料的事实。身体衰老如同胚胎发育，近四分之三的细胞亚型一生保持稳定，真正发生剧烈变化的仅占四分之一左右。 身体衰退有着清晰的分阶段推进节奏，并非全盘崩溃。
在第一阶段，也就是小鼠 3 至 6 个月龄（对应人类 20 到 30 岁），身体就已经悄然启动了衰老程序。这一时期部分脂肪与肌肉细胞快速丢失，同时脑部两种具有再生能力的未成熟细胞也开始减少。此时外表看似青春鼎盛，底层的分子倒计时早已按下了启动键。
进入第二阶段（对应人类 30 到 40 多岁），组织维护细胞发生了急剧耗竭。肌腱细胞、结肠平滑肌细胞以及血管周细胞（pericyte，包裹在微血管外侧维持血管结构与养分输送的细胞）数量明显下降，器官的日常自我修补效率随之走下坡路。这个阶段刚好解释了为什么很多人过了三十岁会觉得伤口愈合变慢、肌肉恢复变迟钝。
到了第三与第四阶段（对应人类 40 岁到 50 多岁以后），衰老特征从细胞耗竭转向特定细胞的大幅扩增。免疫细胞率先主导了第一波扩增，随后衰老相关免疫细胞大量积聚，诱发全身性的慢性炎症。这种细胞社会结构的改变，直接导致了心脏病、关节炎和癌症等慢病（chronic disease，需要长期管理且难以短时间内痊愈的疾病类型）发病率的显著上升。
人类的生理变化也印证了这一规律。人类血液蛋白质谱在 40 多岁中段与 50 多岁末会发生两次陡峭的跃变，这与小鼠实验中的阶段性变化遥相呼应。曹俊越将这种跃变比作树木落叶：秋天的树叶不会每天均匀掉落，而是在夏秋之交的两周内因光照信号触发而集中脱落。哺乳动物的衰老同样受到体内特定信号的驱动，在固定节点呈现出阶梯式的剧烈改变。
图：曹俊越在实验室观察细胞样本。来源：Quanta Magazine / Karen Dias
分子开关里的预设代码
假如衰老仅仅是随机发生的物理损耗，细胞内部的基因改变应当呈现杂乱无章的随机分布。然而研究人员在表观基因组（epigenome，附着在 DNA 上控制基因开关而不改变 DNA 序列的分子标记系统）层面，找到了 28 万个在衰老过程中可重复开放或关闭的基因组区域。
在特定年龄节点，被激活和被锁定的总是同一批精确的基因区域，系统破坏的控制脚本在生命早期就已编写完毕。 无论在小鼠还是人类身上，这种精确切换反复出现。身体的衰老过程，本质上是整个细胞社会组成结构的重新排列组合。
图：研究人员通过计算平台解析大规模单细胞基因数据。来源：Quanta Magazine / Karen Dias
重写生物倒计时的可能
确定衰老是一套可控的分子程序，为抗衰老研究带来了全新的干预思路。既然衰老由特定的遗传代码和细胞变异所驱动，人类就有可能通过锁定关键开关来重塑细胞社会。研究团队目前已经筛选出数个最易受损的稀有细胞亚型，尝试破译驱动衰老变化的分子代码。
研究人员发现，细胞的维护与再生能力早在人类 30 岁前就已经出现了明显下降。如果希望有效延缓衰老带来的身体损伤，干预的时间节点必须大幅提前到中年之前。衰老并非无法逆转的机器锈蚀，只要破解并重编程体内这套秩序化的分子代码，保持身体细胞社会的年轻态将成为现实。
参考链接：
- Quanta Magazine
