99% 的新药卡在动物实验，因为老鼠根本得不了抑郁症
不少抑郁症或焦虑症患者都有过类似经历。在医院拿到处方后，他们往往要试药数周甚至数月，才能找到有效的组合。精神类药物在临床试验中的失败率高居前列。大量在实验室表现出色的候选药物，最终都以失败告终。
这种困局源于技术屏障：实验动物的大脑结构与人类存在根本差异。实验室常用的小鼠无法患上人类特有的精神疾病。抑郁症与自闭症等复杂疾病，涉及高级皮层神经回路的病理演变。科学家在小鼠身上测试药物，获得的只是鼠类神经系统的反应。这些数据无法提供真实的人类大脑生物学信息。
为了获得更真实的实验数据，科学家过去常在培养皿中培养细胞团。悬浮在培养液中的脑类器官缺乏血供，无法模拟真实大脑的电互动。寻找能承载活体人类神经回路的测试载体，是脑科学研发的核心难题。
基因手术留出空位，人类皮肤细胞植入后自发接管皮层
斯坦福大学研究团队在《自然》期刊发表了最新成果。研究人员首先对小鼠实施基因改造，使其在胚胎期产生无皮层状态（apallial，因基因缺陷导致大脑新皮层和海马体几乎不发育的生理状态）。基因手术在小鼠颅内留出了一片原本属于皮层的生长空腔。
紧接着，团队将人类皮肤细胞重编程为干细胞，并在体外培养出皮层类器官（cortical organoid，由人类细胞在培养皿中培育出的微型大脑组织）。在小鼠出生早期，研究人员把这些人类脑细胞植入小鼠大脑的空腔中。这类小鼠随后被统称为异种皮层小鼠（xenocortical mice，大脑皮层绝大部分由人类神经元发育补充的实验小鼠）。
随着小鼠生长，植入的人类细胞在活体内展开了自发发育。人类神经元不仅填满空腔，还长出了第5层锥体神经元（pyramidal neuron，在大脑皮层中负责长距离传输指令的主力神经细胞）。连过去只在人类大脑中见到的特有细胞，也在小鼠体内成功自发形成。
图：植入人类脑细胞的小鼠脑部扫描，彩色线条为神经通路。来源：Stanford
体内电信号正常放电，6 个月大白鼠保持原有运动能力
这些跨物种植入的细胞并未沦为孤立细胞。研究团队采用钙成像（calcium imaging，利用荧光标记记录活体神经元实时放电的技术）检测发现，人类神经元已与小鼠脑区建立连接。这些人类神经元能接收小鼠感官信号，并产生有序的放电活动。
小鼠的平均寿命通常只有 2 年。研究团队移植后观察了 6 个月，相当于在小鼠四分之一生命周期里追踪发育。在此期间，人类神经元保留了缓慢的成熟周期，没有因小鼠代谢加快而发生畸变。
在行为测试中，异种皮层小鼠展现出了良好的适应能力。小鼠的基本运动能力与同类一致，未表现出智力提升或超常特征。研究人员记录到了肢体协调的微小差异。这证实人类回路正在参与调控小鼠活动。
实验白鼠带上人源回路，科学家直面伦理红线
人类细胞在动物颅内接管皮层，引发了伦理学界讨论。爱丁堡大学生物伦理学者萨拉·陈（Sarah Chan）指出，当前小鼠并无人类思考迹象。但研究促使人们重新评估改变动物认知的技术红线。评估这类嵌合动物的感知体验，成为了生物伦理面临的新课题。
圣安德鲁斯大学神经科学学者伊拉里·阿洛迪（Ilary Allodi）评价称，小鼠大脑在实验中扮演了天然孵化器的角色。植入皮层虽然解剖形态略显紊乱，但自我组装能力超出了预期。也有学者提醒，伦理监管与复杂流程可能限制该技术的推广。
图：实验室白鼠趴在戴蓝色手套的人手上。来源：BBC
团队强调，该技术旨在搭建精准模型，保持动物认知稳定。在严格监督下推进实验，是确保技术向临床转化的关键保障。
活体回路打破试药壁垒，真实人体神经模型终告落地
斯坦福团队的这一突破，为自闭症与癫痫等疾病的药物筛选提供了新工具。过去研发人员只能在离体细胞或纯鼠类模型上测试药物。如今他们可以直接观察候选化合物对小鼠颅内人类神经回路的调控效果。这种活体测试能降低临床试验的前期试错成本。
对于长期处于研发低谷的精神病药物领域，这项技术填补了关键的模型空白。在活体内测试人类神经回路，能提前识别无效或毒性化合物。这将改变精神药临床高失败率的困境。
人类神经元在小鼠脑中长成功能皮层，让脑疾病药物研发首次能在活体内测试真实的人类神经回路。精神类疾病临床失败率高的根源在于小鼠模型不会得人类的病。这只带有人类皮层回路的小鼠，为破解这一难题打开了关键突破口。
参考链接：
- BBC News 报道
- Nature 论文原件
