Warum 99 % der Psychopharmaka in Tierversuchen scheitern: Mäuse bekommen keine Depressionen
Viele Menschen, die unter Depressionen oder Angststörungen leiden, kennen diese zermürbende Odyssee aus eigener Erfahrung. Nach der ersten Verordnung vergehen oft Wochen oder Monate mühsamer Anpassungen, bis endlich eine wirksame Medikamentenkombination gefunden ist. Psychopharmaka weisen eine der höchsten Ausfallraten in der klinischen Arzneimittelentwicklung auf; unzählige Wirkstoffkandidaten, die in präklinischen Labortests glänzen, scheitern letztlich in Studien am Menschen.
Diese anhaltende Blockade wurzelt in einer unüberwindbaren biologischen Hürde: Die Gehirnarchitektur von Versuchstieren unterscheidet sich fundamental von der des Menschen. Herkömmliche Labormäuse können keine menschenspezifischen psychischen Störungen entwickeln. Komplexe Erkrankungen wie Depressionen oder Autismus beruhen auf pathologischen Veränderungen in hochentwickelten kortikalen neuronalen Schaltkreisen. Wenn Wissenschaftler Wirkstoffe an Mäusen testen, erfassen sie lediglich die Reaktionen eines Nagetiernervensystems – Daten, die keine verlässlichen Rückschlüsse auf die tatsächliche Neurobiologie des menschlichen Gehirns zulassen.
Um biologisch aussagekräftigere Daten zu gewinnen, griffen Forscher in der Vergangenheit auf Zellkulturen in Petrischalen zurück. Doch Gehirn-Organoide, die in Nährflüssigkeit schwimmen, verfügen über keine Blutgefäßversorgung und können die komplexen elektrischen Wechselwirkungen eines funktionierenden lebenden Gehirns nicht nachbilden. Einen physiologischen Wirt zu finden, der in der Lage ist, funktionelle menschliche neuronale Netzwerke im lebenden Organismus (in vivo) aufrechtzuerhalten, galt lange als eines der ungelösten Kernprobleme der Neurowissenschaften.
Genetische Aussparung im Schädel: Transplantierte menschliche Hautzellen bauen Kortex selbstständig auf
Einem Forschungsteam der Stanford University ist nun ein bahnbrechender Durchbruch gelungen, der in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht wurde. Die Forscher modifizierten Mäuse zunächst gentechnisch so, dass sie sich im embryonalen Stadium in einem sogenannten apallialen Zustand entwickelten – einer physiologischen Fehlbildung, bei der Neokortex und Hippocampus genetisch bedingt fast vollständig ausbleiben. Durch diesen gezielten Eingriff entstand im Schädel der Mäuse ein Hohlraum genau an der Stelle, an der sich normalerweise die Großhirnrinde ausbildet.
Im nächsten Schritt reprogrammierten die Wissenschaftler menschliche Hautzellen zu induzierten pluripotenten Stammzellen und züchteten daraus im Labor kortikale Organoide (cortical organoids, dreidimensionale menschliche Miniaturhirngewebe). Kurz nach der Geburt wurden diese menschlichen Nervenzellen in den freigehaltenen Hohlraum der Mäusegehirne transplantiert. Die so herangezüchteten Tiere erhielten die Bezeichnung „xenokortikale Mäuse“ (xenocortical mice) – Versuchsmäuse, deren Großhirnrinde überwiegend aus sich selbst organisierenden menschlichen Neuronen besteht.
Während die Mäuse heranwuchsen, entfalteten die transplantierten menschlichen Zellen eine bemerkenswerte Eigendynamik. Die Neuronen füllten den Schädelhohlraum nicht nur vollständig aus, sondern differenzierten sich selbstständig zu Pyramidenneuronen der Schicht 5 (layer 5 pyramidal neurons) – den primären Schaltzellen der Großhirnrinde, die für weitreichende Signalübertragungen verantwortlich sind. Selbst hochspezialisierte neuronale Zelltypen, die bisher ausschließlich im menschlichen Gehirn beobachtet wurden, bildeten sich im Gehirn der Nagetiere spontan heraus.
Abb.: Gehirnscan einer Maus mit transplantierten menschlichen Gehirnzellen; farbige Linien kennzeichnen neuronale Bahnen. Quelle: Stanford
Koordinierte elektrische Aktivität im lebenden Organismus: Sechs Monate alte Mäuse behalten Motorik
Entscheidend ist, dass die artübergreifend transplantierten Zellen nicht als isolierte Fremdkörper verharrten. Mittels Kalzium-Imaging (calcium imaging) – einem fluoreszenzbasierten Bildgebungsverfahren, mit dem die elektrische Echtzeitaktivität lebender Nervenzellen erfasst wird – wies das Forschungsteam nach, dass die menschlichen Neuronen synaptische Verbindungen zu den benachbarten Gehirnarealen der Maus knüpften. Sie empfingen sensorische Signale der Maus und feuerten koordinierte, rhythmische elektrische Impulse ab.
Die durchschnittliche Lebensdauer einer Maus liegt bei etwa zwei Jahren. Das Team beobachtete die transplantierten Tiere über einen Zeitraum von sechs Monaten – was einem vollen Viertel ihrer natürlichen Lebensspanne entspricht. Während dieser Phase behielten die menschlichen Neuronen ihr charakteristisch verlangsamtes Entwicklungstempo bei, ohne sich durch den beschleunigten Stoffwechsel der Maus pathologisch zu verändern.
In Verhaltenstests zeigten die xenokortikalen Mäuse eine bemerkenswerte physiologische Anpassungsfähigkeit. Ihre grundlegenden motorischen Fähigkeiten entsprachen denen normaler Kontrolltiere; es gab weder Anzeichen unnatürlicher Intelligenzsteigerungen noch abnorme Verhaltensmuster. Lediglich bei der Feinmotorik und Gliedmaßenkoordination wurden minimale Abweichungen registriert – der direkte Beweis dafür, dass die integrierten menschlichen Schaltkreise aktiv an der Bewegungssteuerung der Tiere beteiligt waren.
Menschliche Schaltkreise im Nagetiergehirn: Forscher begegnen ethischen Grenzen
Die Tatsache, dass menschliche Gehirnzellen die Großhirnrinde eines Tieres funktionell übernehmen können, wirft weitreichende bioethische Fragen auf. Dr. Sarah Chan, Bioethikerin an der University of Edinburgh, betonte, dass die Mäuse gegenwärtig keinerlei Anzeichen menschenähnlichen Denkens oder Reflektierens aufwiesen. Dennoch zwinge diese Forschungsarbeit dazu, die Grenzen technologischer Eingriffe in die kognitiven Fähigkeiten von Tieren neu zu definieren. Die Frage, welche Sinnes- und Wahrnehmungserfahrungen solche chimären Lebewesen machen, stelle eine neue ethische Herausforderung dar.
Dr. Ilary Allodi, Neurowissenschaftlerin an der University of St Andrews, hob hervor, dass das Mäusegehirn als idealer „natürlicher Inkubator“ für das menschliche Gewebe fungiert habe. Zwar sei die anatomische Schichtung der transplantierten Rinde im Vergleich zu einem gewöhnlichen menschlichen Gehirn leicht desorganisiert, doch die Selbstorganisationsfähigkeit der Zellen übertreffe alle bisherigen Annahmen. Andere Fachleute mahnten an, dass strenge ethische Auflagen und der hohe methodische Aufwand einer schnellen Standardisierung der Methode im Wege stehen könnten.
Abb.: Weiße Labormaus auf einer blau behandschuhten Hand im Labor. Quelle: BBC
Das Stanford-Team unterstreicht, dass das Ziel der Forschung ausschließlich darin bestehe, präzise Krankheitsmodelle zu schaffen und die kognitiven Parameter der Tiere stabil und kontrollierbar zu halten. Eine lückenlose ethische Begleitung sei die zwingende Voraussetzung, um den Nutzen der Technologie für die klinische Praxis sicherzustellen.
Funktionale In-vivo-Schaltkreise überwinden Testbarrieren: Das erste realistische menschliche Nervenmodell
Der Vorstoß aus Stanford liefert ein neuartiges Instrumentarium für das Wirkstoffscreening bei Erkrankungen wie Autismus, Epilepsie und frühkindlichen Hirnschädigungen. Bislang waren Pharmaforscher darauf beschränkt, Substanzen entweder an isolierten Zellen in der Schale oder an reinen Nagetiermodellen zu testen. Nun können sie direkt im lebenden Organismus beobachten, wie therapeutische Moleküle echte menschliche Nervenbahnen modulieren. Diese In-vivo-Tests dürften die kostspielige Fehlerquote früher klinischer Studienphasen drastisch senken.
Für die Erforschung von Psychopharmaka, die seit vielen Jahren unter einem gravierenden Innovationsstau leidet, schließt diese Methode eine entscheidende Lücke. Das Testen an lebenden menschlichen neuronalen Schaltkreisen ermöglicht es, unwirksame oder neurotoxische Substanzen viel früher auszusortieren, bevor teure Versuche am Menschen beginnen.
Dass menschliche Neuronen im Gehirn von Mäusen zu einer funktionsfähigen Hirnrinde heranwachsen, erlaubt erstmals die präklinische Erprobung von Wirkstoffen an intakten menschlichen Nervenbahnen in vivo. Der Hauptgrund für das historische Scheitern psychiatrischer Medikamente lag darin, dass Mäuse schlichtweg nicht an menschlichen psychischen Störungen erkranken. Diese Maus mit menschlichen Kortexschaltkreisen hat den entscheidenden Durchbruch erzielt, um dieses fundamentale Problem zu überwinden.
Referenzen:
- BBC News Bericht
- Nature Originalarbeit
