Pourquoi 99 % des molécules échouent en phase préclinique : les souris ne dépriment pas
Nombreux sont les patients atteints de dépression ou de troubles anxieux qui connaissent bien cette éprouvante errance médicale. Après avoir reçu une ordonnance, ils doivent souvent attendre des semaines, voire des mois d’ajustements thérapeutiques avant de trouver une combinaison médicamenteuse efficace. Les traitements psychiatriques affichent l’un des taux d’échec les plus élevés du développement clinique ; d’innombrables molécules candidates prometteuses au laboratoire finissent par s’effondrer lors des essais chez l’être humain.
Cette impasse historique s’explique par un verrou biologique majeur : l’architecture cérébrale des animaux de laboratoire diffère fondamentalement de la nôtre. Les souris conventionnelles sont tout bonnement incapables de développer des maladies psychiatriques propres à l’humain. Des pathologies complexes telles que la dépression et les troubles du spectre autistique mettent en jeu la dérégulation de circuits neuronaux corticaux supérieurs. Lorsque les scientifiques testent des molécules sur des rongeurs, ils n’observent que les réponses d’un système nerveux de rongeur — des données inaptes à refléter la véritable neurobiologie humaine.
Afin d’obtenir des données plus représentatives, les chercheurs se sont longtemps tournés vers la culture d’amas cellulaires en boîte de Petri. Mais les organoïdes cérébraux en suspension dans un milieu nutritif ne bénéficient d’aucune vascularisation sanguine et ne peuvent reproduire la richesse des interactions électriques d’un cerveau vivant. Trouver un hôte physiologique capable d’accueillir et de maintenir in vivo des circuits neuronaux humains fonctionnels constituait l’un des plus grands défis des neurosciences.
Un espace libéré par chirurgie génétique : les cellules humaines reprogrammées rebâtissent le cortex
Une équipe de recherche de l’université Stanford vient de publier une avancée majeure dans la revue Nature. Les chercheurs ont d’abord modifié génétiquement des souris afin de provoquer un état apallial (apallial, une anomalie génétique empêchant le développement du néocortex et de l’hippocampe dès le stade embryonnaire). Cette chirurgie génétique a créé une vaste cavité vide à l’intérieur du crâne du rongeur, précisément là où la matière corticale aurait dû se former.
Dans un second temps, l’équipe a reprogrammé des cellules de peau humaine en cellules souches pluripotentes induites (iPSC), avant de les cultiver in vitro pour obtenir des organoïdes corticaux (cortical organoids, des tissus cérébraux humains miniatures en trois dimensions). Peu après la naissance des souriceaux, les scientifiques ont greffé ces cellules cérébrales humaines dans la cavité crânienne ainsi ménagée. Ces animaux ont été baptisés « souris xénocorticales » (xenocortical mice) — des rongeurs de laboratoire dont le cortex cérébral est constitué et reconstruit de façon autonome par des neurones humains.
Au fil de la croissance des souris, les cellules humaines greffées ont entamé un développement spontané et structuré au sein de l’organisme hôte. Les neurones humains n’ont pas seulement comblé le vide : ils se sont différenciés en neurones pyramidaux de la couche 5 (layer 5 pyramidal neurons), les cellules maîtresses du cortex responsables de la transmission des signaux à longue distance. Fait encore plus remarquable, des types de neurones hautement spécialisés, jusqu’alors observés exclusivement dans le cerveau humain, sont apparus spontanément dans la boîte crânienne du rongeur.
Illustration : Scanner cérébral d’une souris ayant reçu une greffe de cellules cérébrales humaines, les tracés colorés figurant les voies neuronales. Source : Stanford
Une activité électrique normale in vivo : des rongeurs de six mois conservent leur motricité
Ces cellules transplantées d’une espèce à l’autre ne sont pas restées confinées à l’état d’îlots isolés. En recourant à l’imagerie calcique (calcium imaging) — une technique d’imagerie fluorescente enregistrant en temps réel les décharges électriques de neurones vivants —, l’équipe a découvert que les neurones humains avaient tissé des connexions synaptiques fonctionnelles avec les régions cérébrales hôtes de la souris. Ces neurones humains recevaient fidèlement les signaux sensoriels du rongeur et produisaient une activité électrique coordonnée et rythmée.
L’espérance de vie d’une souris ne dépasse généralement pas deux ans. Les chercheurs ont suivi les souris greffées pendant six mois, ce qui représente un quart entier de leur cycle biologique. Tout au long de cette période, les neurones humains ont conservé leur rythme de maturation lente naturelle, sans dériver ni être dénaturés par le métabolisme accéléré de la souris.
Lors des tests comportementaux, les souris xénocorticales ont fait preuve d’une excellente plasticité fonctionnelle. Leurs capacités motrices de base étaient parfaitement équivalentes à celles des souris témoins, sans modification de l’intelligence ni anomalies comportementales. Seules de très légères nuances de coordination motrice fine des membres ont été relevées, prouvant que les circuits humains participaient activement au contrôle des mouvements de l’animal.
Des circuits humains au cœur d’un rongeur : les scientifiques face aux frontières éthiques
L’intégration et le fonctionnement de cellules cérébrales humaines dans la boîte crânienne d’un animal suscitent de vifs débats au sein de la communauté bioéthique. La Dre Sarah Chan, bioéthicienne à l’université d’Édimbourg, a souligné que les souris ne présentaient aucune trace de pensée réflexive ou de conscience humaine. Néanmoins, ces travaux contraignent le monde scientifique à réévaluer les frontières éthiques régissant la modification cognitive chez l’animal. Évaluer l’expérience sensorielle et perceptive de telles chimères constitue un nouveau champ d’investigation pour la bioéthique.
De son côté, la neuroscientifique Ilary Allodi, de l’université de St Andrews, a estimé que le cerveau de la souris avait agi comme un « incubateur naturel » idéal pour la greffe humaine. Si l’architecture anatomique du cortex reconstruit présente un certain désordre par rapport à un cerveau humain ordinaire, sa capacité d’auto-assemblage a surpassé toutes les prévisions. D’autres chercheurs ont rappelé que les exigences éthiques et la complexité des protocoles expérimentaux pourraient en encadrer étroitement le déploiement.
Illustration : Souris blanche de laboratoire posée sur une main gantée de bleu de protection. Source : BBC
L’équipe de Stanford insiste sur le fait que cette technologie vise exclusivement à mettre sur pied des modèles pathologiques précis, tout en maintenant les fonctions cognitives de l’animal stables et prévisibles. Le maintien d’un cadre éthique strict constitue une condition préalable indispensable pour assurer un transfert sûr vers les applications cliniques.
Briser les verrous des essais thérapeutiques : le premier modèle vivant de circuits neuronaux humains
La percée de Stanford offre un outil inédit pour le criblage thérapeutique de pathologies telles que l’autisme, l’épilepsie et les encéphalopathies développementales. Jusqu’à présent, les pharmacologues devaient se contenter de tester des candidats sur des cellules isolées ou sur des modèles purement rongeurs. Désormais, ils peuvent observer directement comment une molécule module des circuits neuronaux humains actifs au sein d’un organisme vivant. Ce test in vivo permettra de réduire drastiquement les coûts des tâtonnements en amont des essais cliniques.
Pour le domaine de la psychiatrie, confronté à une longue panne d’innovation, cette technologie comble un manque méthodologique crucial. Évaluer des molécules sur des circuits neuronaux humains vivants permettra d’écarter beaucoup plus tôt les composés inefficaces ou neurotoxiques, modifiant ainsi en profondeur la donne face au fort taux d’échec clinique des psychotropes.
En permettant à des neurones humains de former un cortex fonctionnel chez la souris, la recherche sur les maladies cérébrales peut pour la première fois tester d’authentiques circuits neuronaux humains in vivo. La raison fondamentale pour laquelle 99 % des molécules échouent lors des essais animaux tient au fait que les souris ne développent pas de maladies mentales humaines. Cette souris porteuse de circuits corticaux humains vient d’ouvrir la brèche décisive pour surmonter cette impasse.
Liens de référence :
- Reportage de BBC News
- Publication dans Nature
